郗愔年輕時就不與人爭斗,成年后獲授任散騎侍郎,但不拜任。
咸康五年(339年),郗鑒去世,郗愔為父守喪,結(jié)束后承襲父親爵位南昌縣公。郗愔及后曾任何充及褚裒的長史,又遷黃門侍郎,后轉(zhuǎn)任臨海太守。但郗愔并無參政為官之心,在郡中優(yōu)游養(yǎng)志,簡靜沉默,不以事物牽動心緒。郗愔與姊夫王羲之及高士許詢都有超脫世俗的風范,如此三人都寄心于道家辟谷養(yǎng)生,修黃老之術(shù)。后來郗愔更以病離職,在章安建了房子并打算在那里終老,于是在當?shù)仉[居了十多年,與人和世間俗事都斷絕。
郗愔后來卻被輔政的司馬昱和尚書仆射江虨等舉薦,被征召為光祿大夫,加散騎常侍。郗愔奉召入朝到任,但到后就遷任太常,郗愔堅決辭讓。郗愔又表示謙讓,樂于外出地方,于是改任輔國將軍、會稽內(nèi)史。太和二年(367年),郗愔遷任平北將軍,都督徐兗青幽及揚州之晉陵諸軍事,領徐、兗二州刺史,假節(jié),鎮(zhèn)京口。然而,當時大司馬桓溫覬覦京口的軍隊,常說:“京口酒可飲,兵可用。”故此雖然當日以郗氏在徐兗二州有故義而由郗愔擔此職,但其實內(nèi)心是很不愿意由郗愔掌有京口。
太和四年(369年),桓溫乘慕容恪去世而北伐前燕,并請與郗愔、江州刺史桓沖和豫州刺史袁真一同北伐。當時郗愔全然不知桓溫打著京口主意,還寫信給桓溫說要與他一同輔助晉室,修復園陵。郗愔在桓溫幕下任參軍的兒子郗超卻深知桓溫的心思,截獲父親的信并得知內(nèi)容后就將信件撕毀,由自己代作一封,內(nèi)容卻是自稱老病,不堪世間爭斗紛亂,請求一處地方過安定日子,并且勸桓溫接掌自己所統(tǒng)的京口兵眾。此信正合桓溫意愿,于是桓溫得信極為高興,立刻轉(zhuǎn)郗愔為冠軍將軍、會稽內(nèi)史,自己兼任平北將軍,徐、兗二州刺史。
咸安元年(371年),司馬昱被桓溫立為皇帝,拜郗愔都督浙江東五郡諸軍事,進位鎮(zhèn)軍將軍。又賜開府儀同三司,但郗愔不接受。后來郗愔以知老而求退,并住在會稽。太元六年(381年),朝廷下詔拜郗愔為司空,但郗愔堅決辭讓。同年會稽人檀玄之叛亂,郗愔派鎮(zhèn)軍參軍謝藹之平定。太元九年八月戊寅日(384年9月28日),郗愔逝世,享年七十二歲。朝廷追贈侍中、司空,謚號為文穆。